由于伊朗拒绝停止铀浓缩活动，安理会2006年12月通过决议，首次对伊实施制裁。鉴于伊方的不妥协态度，安理会相继在2007年、2008年、2010年逐步扩大制裁范围。但总体来讲，安理会的制裁主要针对涉伊朗核项目的技术与实体，并不涉及对伊朗其他领域的制裁。

对伊朗真正构成威胁的是美国不断强化的单边制裁及以色列的威胁。2009年，奥巴马就任美国总统后，表示不排除用军事手段解决伊核问题；以色列则不断威胁对伊朗核设施发动空袭。

2010年2月，在伊斯兰共和国成立31周年的纪念活动上，时任总统内贾德发表演讲称，伊朗已生产出第一批近20%丰度的浓缩铀。他强调：“我们有能力将铀浓缩到超过20%或80%，但我们不进行这种浓缩，因为我们不需要。”同年7月，美国对伊单边制裁升级。奥巴马政府通过了《对伊朗全面制裁、问责和撤资法案》，除扩大以前的制裁外，还引入“二级制裁”，即对与伊朗受制裁的个人或实体发生业务往来的第三方国家、实体及个人进行制裁，比如禁止非制裁国（大部分为欧盟国家、日本）对伊朗能源部门进行大规模投资等。

这种情况下，内贾德政府仍不妥协，伊核谈判陷入僵局，这促使美欧开始采取联合制裁伊朗的行动。此轮制裁中，两项内容对伊经济造成致命打击：一是2012年3月，环球银行金融电信协会（SWIFT）参与了对伊制裁，关闭了伊朗30多家银行的国际贸易结算渠道；二是欧盟自2012年7月起完全停止从伊朗进口原油。此外，美国还可对任何与伊朗存在商业往来的外国公司实施惩罚，使得大部分国家停止与伊经贸往来。

制裁没能迫使伊朗放弃核研发活动，却让伊经济陷入衰退。2012年11月，IAEA报告称，伊朗在福尔道核设施基地增加了644台离心机，离心机总数增至近2800台。世界银行数据显示，由于失去了石油收入，伊朗不得不借款，在截至2024年的15年间，伊朗债务占国内生产总值（GDP）比例增加了两倍。这些打击使内贾德政府承受民意压力，强硬保守派在新一轮总统大选中失利。