2002年之前，伊朗的核研发活动并未被外界知晓。但2002年8月，流亡海外的伊朗反对派组织——伊朗全国抵抗委员会向美国《纽约时报》揭露了纳坦兹和阿拉克核设施的存在，美国卫星图像也很快证实了这些设施正在建设中。伊朗未经国际原子能机构（IAEA）准许秘密建造大型核设施的事件被曝光，在国际上引爆了伊核问题。

伊核问题的爆发成为美伊关系的重要转折点。当时执政的伊朗改革派总统哈塔米对内力推政治民主化改革，对外倡导文明对话，推动美伊关系缓和。尤其在“9·11”恐袭事件后，伊朗谴责恐怖主义并协助美军打击藏身于阿富汗的“基地”组织。但伊核问题被曝光后，美伊关系重新走向紧张。2003年2月，时任总统哈塔米承认纳坦兹核设施的存在，但称其只用于核电站所需的低丰度浓缩铀。对于这一说法，美国提出“严重质疑”，多次警告伊朗停止相关活动。

面对美方压力，哈塔米政府与IAEA总体上保持了合作，尽管合作时断时续。2003年5月，IAEA认定伊朗进行铀浓缩活动，且没有按照规定接受核查，随后英国、法国和德国展开外交斡旋。在国际社会压力下，哈塔米政府最终选择妥协。2003年12月，伊朗正式签署《不扩散核武器条约》附加议定书，但同时强调本国和平利用核能的权利，在暂停铀浓缩活动方面出现多次反复。

虽然哈塔米利用灵活务实的外交手段，避免了伊朗被立即制裁的风险，但其妥协姿态在国内引发了强硬保守派的反弹。2005年6月，伊朗强硬保守派人物内贾德当选总统，标志着伊朗在核问题政策上的重大转向。

制裁让伊经济陷入衰退，但没能阻止核计划

2005年8月，在英法德威胁对伊实施制裁的情况下，伊朗宣布重启铀浓缩活动，并中止与欧洲三国的谈判。2006年1月，伊朗宣布恢复核燃料研究工作，伊核问题被正式提交至联合国安理会。同年6月，中、美、俄加入欧洲三国行列，组成伊核问题六国机制。