1991年8月，美国空军第一个C-17运输机中队，位于南加州查尔斯顿（Charleston）空军基地的第437联队第17运输中队的飞行员开始接受C-17模拟机的飞行训练。1992年初，第17中队开始逐渐停止了C-141的飞行任务。1993年5月，第17中队接收第一架C-17。2002年初，美国与波音公司接近达成60架C-17S运输机合同。但因为美军对空军运输机的商业化运作的可行性进行研究，合同暂停签署。原合同总值估计在90亿美元以上，计划年产15架C-17S，最终使空军的现役运输机达到180架。下一批交付的C-17S将略有改进，包括改进副油箱、最新的全球空中交通管理装置和气象雷达等。
2002年8月，波音公司获得国防部总额达97亿美元的订货合同，用于生产60架C-17运输机，在2008年以前交付。2006年12月，美国空军授予波音公司一份采购10架18批次C-17飞机的合同，合同价值为20亿美元。2009年2月，美国空军与波音公司签署了购买15架C-17“环球霸王III”战略运输机的合同，总价值29亿美元。同年，美国国会与空军几经讨论，决定封顶购买222架C-17运输机的数量，2013年9月12日交付完成后暂停波音对美国空军的生产线。2014年4月7日，波音正式停产并关闭C-17生产线。
英国皇家空军是首家C-17外国客户。英国并非购买C-17，而是采用租用方式，租期7年。合同明确规定不论任何原因，如果英国损失了C-17，必需按合同对波音公司进行赔偿。这一方式也是以往军用采购中所罕见的。C-17将布置在英国最大的作战基地布莱兹诺顿。该基地建造了能容纳5架C-17飞机的巨大机库。作为与波音和美国空军签定合同的一部分，英军第一批四名飞行员和四名装卸长从年初开始，在俄克拉何马州的阿尔特斯空军基地进行模拟和作战飞行培训。2001年6月28日，波音公司向英国政府交付了首批四架中的两架C-17。
