C-17采用大型运输机常规布局。机翼为悬臂上单翼，前缘后掠角25度，NASA翼梢小翼高2.90米。悬臂T形尾翼。垂直安定面与机身连接处向前伸有小背鳍，嵌入型方向舵分为上、下两段，升降舵分为两段。垂直尾翼有个特殊的设计，内部有一隧道形的空间，可让一位维修人员攀爬通过，以进行上方水平尾翼的维修。液压可收放前三点起落架，可靠重力应急自由放下。前起落架为双轮，主起落架为6轮。前起落架向前收入机身，主起落架旋转90°向里收入机身两侧整流罩内。可在铺设与未铺设的跑道上使用。起落架装有碳刹车装置。C-17运输机长度53米，高度16.8米，翼展51.81米，外形尺寸与C-141相当。最大起飞重量263吨。C-17沿用了DC-10飞机采用的先进复合材料结构和翼梢小翼技术。
C-17和将被它取代的C-141有一项特别的不同之处：在必要的情况下，可以在未整修的路面上短场紧急降落，原型机试飞员曾表示：C-17的落地就和战斗机一样，因此起落架必须格外坚固与耐震。主起落架减震支柱除了传统的油气压式减震外，还采用前后双支柱配置，每根支柱搭配三个主轮，落地时由后方较长的减震支柱三主轮先着地，当受压成90度时，前方减震支柱三主轮再落地。
C-17安装四具普惠（Pratt Whitney）的PW2040涡轮风扇发动机，美军编号F117-PW-100。此型发动机的前身是PW2037，由普惠公司于1979年12月开始研发，推力为17,418千克，1983年12月通过联邦航空管理局（FAA）的认证，1984年12月开始装于波音757上使用。1988年普惠公司完成推力提升，将推力增加到18,915千克，并赋予新的型号PW2040。1988年12月获得军方认证安装在C-17上，当时此型发动机已累积了数百万飞行小时的使用经验，可靠且耐用。发动机以悬吊式挂架（cantilevered pylon）挂于机翼的前下方，每具挂架由数件铸铝螺桩结构与机翼相搭接，使外挂载和机翼间有连续的负载路径（loadpath）。
