伊朗外长阿拉格齐在社交媒体上发文谴责美国袭击伊朗核设施“令人发指”，将会产生“持久后果”，伊朗保留一切捍卫主权、利益和人民安全的选项。联合国秘书长古特雷斯发表声明指出，美国军事打击伊朗核设施是地区局势的“危险升级”，对国际和平与安全构成“直接威胁”。

多国媒体和专家认为，美军行动将进一步推升紧张局势，加剧冲突外溢风险，给整个地区带来持续的灾祸。巴勒斯坦政治分析人士胡萨姆·达贾尼表示，美国对伊朗动武后，伊朗回应可能不会局限于其地理边界，打击目标将包括分布于海湾地区的美军基地。美国《华盛顿邮报》认为，美国在整个中东地区的外交使领馆也可能成为伊朗打击目标。

埃及赫勒万大学政治学教授马吉德·布特罗斯指出，美国军事介入的影响不仅限于伊朗和以色列，而是整个地区。支持伊朗的地区力量可能会采取行动，整个地区可能陷入失控的混乱和军事动荡之中。不少地区专家指出，美军空袭伊朗引发的连锁反应或将蔓延到全球，包括正致力于遏制通货膨胀的美国也将自吞苦果。卡塔尔哈马德·本·哈利法大学副教授史蒂文·赖特认为，如果冲突升级导致霍尔木兹海峡被封锁，这将对全球能源供应造成严重影响，进而冲击全球经济。

此外，海湾国家尤其担心冲突进一步升级会否导致核泄漏事故。布特罗斯说，核泄漏一旦出现可能造成长期放射性污染，那将是生态环境、公共卫生和人道主义灾难，危害可能持续数十年。

多国专家学者认为，美国空袭伊朗或将打开暴力循环的“潘多拉盒子”，武力不是解决国际争端的正确途径，必须推动伊朗核问题重回对话谈判的政治轨道。伊朗原子能组织发表声明说，伊朗不打算在核设施遭袭后停止发展核工业。专家认为，美国空袭伊朗将令伊朗核问题更加复杂化，而不是得到解决。伊朗不会轻易放弃其核项目，此次遭到美军袭击甚至可能坚定研发核武器的决心。