等孩子们长大一些后,南希·佩洛西才开始从政。虽然在家多年,但她一直积极参与政治活动,在1976年当选加州民主党全国委员会成员,之后担任过加州民主党主席,1988年接替菲利普·伯顿的位置,当选国会众议员,那年她已经48岁。不过,南希·佩洛西在2007年成为美国历史上第一位女性众议院议长,2019年随着民主党重掌众议院,她再度成为“美国最有权势的女人”。
佩洛西夫妇的前半生,南希支持保罗的事业;后半生,保罗则不给南希“添麻烦”。据报道,保罗尊重南希的事业,经商时也很注意与政治事务保持距离。他曾在采访中说:“考虑到她的职位,我很清楚自己适合哪类商业投资。”“我总是很认真地避开可能会让她陷入争议的事情。”“我尽量不参与她的政治生活,也不让别人觉得我掺和到她的职业生涯中。”