1982年，第五次中东战争，有了上次偷袭伊拉克核反应堆的成功经验作为参考，以军便直接将F-16作为主力，F-15为空中掩护梯队，成功地打击了叙利亚设在贝卡谷地的萨姆-6导弹阵地，在6分钟之内，19座叙利亚的导弹阵地全部被彻底摧毁。
1990年，海湾战争中，美国空军在实战中首次使用了F-16，是部署量最多一种飞机，为251架；共出动了13480架次；在美军飞机中出动率最高，平均每架飞机出动537次。在100多天的海湾战争期间执行了13500次飞行任务，妥善率高达95.2%。执行了战略进攻、争夺制空权、压制防空兵器、空中遮断等任务，是“沙漠风暴”等行动中的一大主力。
1992年12月27日，一架F-16C战斗机在伊拉克南部的“禁飞区”内用AIM-120导弹超视距击落了一架伊拉克的米格-29飞机，这也是AIM-120导弹第一次用于实战。
1999年，科索沃战争中，F-16执行了大量的任务包括压制敌防空系统、防御性空战、进攻性空战、近距离空中动摇和前沿空中控制任务。摧毁了南联盟大量雷达阵地、地面坦克和车辆、建筑物和南联盟空军的米格战斗机。
2007年1月，驻日本三泽空军基地的美空军第35战斗机联队第14战斗机中队将部署到伊拉克，与其同属一个联队的第13战斗机联队也将稍后部署到伊拉克。这两个中队装备的F-16战斗机都属于block50，其部署是自2003年伊拉克战争以来首次有该批次的战斗机部署到伊拉克。第13战斗机中队将参加在内利斯空军基地举行的“红旗”实战演习，以便为下一步的部署做准备。第14战斗机中队已经于2006年秋天参加了该演习。
2014年12月，希腊空军330中队F-16CD战斗机与以色列空军107中队的F-16E战斗机共同参加了在以色列举行的代号“雷雨”联合空演。在演习中，两军F-16共同编队飞越了以色列的戈壁荒漠上空。
2018年6月4日下午1点43分，参加台军“汉光演习”时，台湾空军花莲基地1架独立12侦察队F-16战机在飞往东北部基隆附近空域途中失联。
